肝细胞通过NKG2A相互作用也已被证明可诱导肝脏中的Tregs。
据推测,一些病毒“劫持”了肝脏的致耐受机制,导致CTL的无效或短暂启动以及随后的感染清除不完全。有趣的是,病毒特异性CD4和CD8T细胞反应能够成功清除少数患者的病毒,病毒控制与T细胞反应的更广度和深度相关。这些T细胞反应的失败与病毒的持久性有关。有多种抑制途径导致慢性肝炎的T细胞功能障碍,包括:通过Treg和细胞因子的外在调节;通过共抑制分子如程序性死亡1或CTL相关抗原4进行内在调节;删除能够识别病毒的T细胞。这些机制使病毒持久存在,并突出了肝脏免疫耐受的致命弱点。
文章思路
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淋巴组织和肿瘤微环境中的T细胞启动
最近的研究强调了抗原交叉呈递和树突状细胞对幼稚T细胞的共刺激对于有效免疫治疗的重要性。在淋巴组织或肿瘤微环境中,1型常规DC对CD8+T细胞的交叉呈递至关重要,删除这些细胞会消除抗肿瘤免疫。虽然这些细胞很少见,但这些细胞在TME中的频率是T细胞浸润、免疫检查点抑制剂反应的关键决定因素。TME中另一种有效的DC亚型是cDC2,它将抗原呈递给CD4细胞,并且在某些情况下可以在ICI的背景下为肿瘤排斥准备免疫系统。
肝脏中的T细胞启动
与上述有效启动相反,在肝脏中,启动通常会导致耐受或无反应的T细胞。门静脉血液中充满了来自肠道的微生物产物,包括内毒素脂多糖。进入肝脏的门静脉血中持续存在的低水平LPS会导致对多种肝细胞类型的Toll样受体4进行强直刺激。肝脏包含大量多样化的APC,包括大量的浆细胞样和髓样DC、常驻肝巨噬细胞、LSEC和肝星状细胞。所有这些细胞都能够将抗原呈递给T细胞。库普弗细胞代表整个身体中绝大多数的所有组织驻留巨噬细胞群,主要是耐受性的。它们将抗原与PGE2、一氧化氮和IL10一起呈递给T细胞,尤其是在低水平LPS的情况下,无需共刺激。
与库普弗细胞不同,LSEC完全能够将抗原交叉呈递给T细胞,但表达PD-L1,可促进T细胞无反应性。肝细胞也能够与T细胞直接相互作用,但它们在没有共刺激的情况下交叉呈递抗原会导致T细胞无能。在这方面,有一个有趣的数据,库普弗细胞呈递HBV核心或包膜抗原导致有效的启动和Teff分化,而肝细胞呈递的HBV核心或包膜导致功能失调的CD8+细胞,这些细胞可以被IL2拯救,但不能被PD-1阻断拯救。这些数据表明,肝耐受是由不同细胞类型的免疫抑制网络和
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